엔독시펜에 대한 공부 - ATOS - 아토사 유방암 치료제

매튜 P. 괴츠 MD

종양학 및 약리학 교수, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota

 

H&O 타목시펜의 작용 원리와 유방암 치료제로서의 역사를 설명해 주시겠습니까?

 

 

MG 타목시펜은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)입니다. 이것은 일부 조직에서는 에스트로겐 차단 기능을 나타내는 반면 다른 조직에서는 에스트로겐과 유사하게 작용한다는 것을 의미합니다. 유방에서 타목시펜은 주로 항에스트로겐 효과를 나타냅니다.

 

 

타목시펜은 원래 경구 피임제로 개발되었지만 이 용량에서는 성공하지 못했습니다. 1960년대와 1970년대에 타목시펜은 항암 효과가 있는 것으로 나타났습니다. 에스트로겐 수용체 양성 유방암 여성을 위한 치료제로 개발되었으며 이 수용체를 차단하면 항암 효과가 촉진될 수 있습니다. 

 

미국 식품의약국(FDA)은 1977년에 전이성 유방암에 타목시펜을 처음 승인했습니다. 그러나 수술 후 타목시펜을 투여하면 유방암 재발과 사망률이 감소하고 가장 중요한 것은 생존 기간이 연장된다는 비판적인 관찰을 이끌어낸 것은 이후 30년 간의 임상 시험 연구였습니다.

 

 그 기간 동안 연구에서는 에스트로겐 수용체를 중요한 예측 바이오마커로 확인하고 지속 기간(처음 5년, 그리고 10년). 나중에, 연구에서는 유방암 발병 위험이 높은 여성을 위한 예방 환경뿐만 아니라 원위치 유관암의 보조 치료에 대한 타목시펜의 이점이 입증되었습니다. 타목시펜은 남성 유방암 치료제로도 승인됐다.

 

 

 

H&O 얼마나 많은 유방암 여성이 타목시펜 치료 후 재발성 또는 불응성 질환을 앓습니까?

MG 초기 단계의 에스트로겐 수용체 양성 유방암이 있는 여성은 가장 일반적으로 5년 간의 보조 요법으로 타목시펜을 투여받습니다. 즉, 종양이 외과적으로 제거된 후 재발을 방지합니다. 이 설정에서 Oxford Overview는 강력한 에스트로겐 수용체 양성 유방암의 경우 타목시펜이 재발 위험을 거의 50% 감소시키는 것으로 나타났습니다. 그러나 10년의 추적 관찰 후에 약 22%의 환자가 유방암 재발을 경험하게 됩니다. 전이성 환경에서 타목시펜은 평균적으로 약 1년 동안 효과적입니다.

 

 

저항은 일반적으로 1차 및 2차의 2가지 유형으로 분류됩니다. 1차 내성이 있는 환자에서 진행은 조기에 일어나며(예: 보조 타목시펜 요법의 첫 2년 이내에), 후속 내분비 요법은 덜 효과적인 경향이 있습니다. 1차 타목시펜 내성의 원인은 다양하지만 가장 중요한 것 중 하나는 유방암에서 에스트로겐 수용체가 발현되지 않거나 매우 낮은 수준으로 발현될 때 발생합니다. 말할 것도 없이, 에스트로겐 수용체가 발현되지 않으면 타목시펜은 효과가 없을 것입니다. 지난 30년 동안 에스트로겐 수용체의 측정을 표준화하려는 많은 노력이 있어왔습니다. 에스트로겐 수용체는 타목시펜이나 다른 내분비 요법이 효과적인지 여부를 결정하는 가장 중요한 측면이기 때문입니다.

 

 

에스트로겐 수용체 이외의 다른 요인들이 내성에 기여할 수 있습니다. 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2), 표피 성장 인자 수용체 및 섬유아세포 성장 인자 수용체와 같은 성장 인자 수용체는 에스트로겐 수용체와 함께 발현될 때 내성을 유발할 수 있다. 이 저항은 에스트로겐 수용체와 이러한 성장 인자 수용체 및 이들의 다운스트림 이펙터 사이의 누화와 관련될 수 있습니다. 이러한 유형의 내성을 해결하는 가장 중요한 약물 중 하나는 HER2를 표적으로 하는 단일클론 항체인 트라스투주맙입니다. 트라스투주맙은 에스트로겐 수용체 발현에 관계없이 HER2 발현 유방암의 재발 예방에 효과적이지만,

 

 

에스트로겐 수용체에 대한 타목시펜의 결합은 약물 반응 표현형에 영향을 미치는 보조 활성화제 또는 공동 억제인자로 작용하는 단백질의 모집을 초래합니다. 일반적으로 타목시펜이 에스트로겐 수용체를 발현하는 유방암 조직에 결합하면 핵심억제제가 동원되어 전반적인 항에스트로겐 효과가 나타납니다. 그러나 특정 공격적인 유방암이나 자궁에서 타목시펜 결합은 SRC1 및 SRC3과 같은 보조 활성화제를 모집합니다. 이러한 보조 활성화제는 존재하는 경우 작용제 효과를 유발할 수 있습니다. 이것은 타목시펜이 자궁에서 에스트로겐 효과를 유발하는 것으로 알려진 기전 중 하나이며 일반적으로 내분비 요법에 대한 내성 발달에 중요한 기전으로 여겨집니다.

 

 

2차 내성 발생과 관련하여 최근 2차 내성을 유발하는 것으로 확인된 요인은 에스트로겐 수용체 유전자( ESR1 ) 돌연변이입니다. 이러한 돌연변이는 종양이 장기간 타목시펜 또는 아로마타제 억제제에 노출되었을 때 임상적으로 명백해지고 에스트로겐 수용체에 대한 에스트로겐 결합과 무관하게 에스트로겐 수용체 신호전달을 일으켜 내분비 요법에 대한 내성을 부여한다는 점을 감안할 때 "활성화"된 것으로 간주됩니다. .

 

 

마지막으로, 지난 10년 동안 많은 연구는 타목시펜의 약리학, 그리고 간 대사가 대사 산물인 4-하이드록시타목시펜과 4-하이드록시-N-데스메틸타목시펜(엔독시펜)의 형성을 초래한다는 지식에 초점을 맞추었습니다. 타목시펜 또는 그 1차 대사산물인 N-데스메틸타목시펜보다 항에스트로겐 효과가 있습니다. 10여 년 전에 비해, 박사 데이비드 Flockhart가 endoxifen이 가장 풍부한 타목시펜 대사의 CYP2D6 매개 수산화에 의해 형성되었다 발견, N은-desmethyltamoxifen과의 유전 적 변이 CYP2D6의 endoxifen 농도에서 많은 변화의 드라이브. 이러한 발견은 CYP2D6이타목시펜 효과에 대한 바이오마커가 될 수 있습니다. 전임상 연구에서는 낮은 농도의 엔독시펜(CYP2D6의 대사가 불량한 타목시펜으로 치료받은 여성에서 관찰된 것과 유사)이 에스트로겐 유도 증식 및 에스트로겐 수용체 양성 유방암 세포의 유전자 발현을 완전히 억제하기에 불충분하다는 점에서 이 가설을 반복적으로 확인했습니다. . 또한, 엔독시펜에 대한 용량 반응 곡선은 타목시펜을 복용하는 여성에서 관찰된 엔독시펜 농도 범위를 밀접하게 반영했습니다.

 

 

H&O 타목시펜 사용을 안내하는 바이오마커가 있습니까?

MG 내분비 요법을 선택하는 데 가장 중요하고 중요한 바이오마커인 에스트로겐 수용체와 별도로 CYP2D6 은 대체 호르몬 요법으로 우선적으로 치료받아야 하는 환자를 식별할 수 있는 잠재적 예측 바이오마커로 연구되었습니다. CYP2D6의 약리학적 변이엔독시펜 농도 변화의 약 30~50%를 차지합니다. 여러 연구에서 나타난 바와 같이 낮은 CYP2D6 효소 활성으로 인해 타목시펜 대사가 잘 되지 않는 환자는 엔독시펜 농도가 매우 낮고 유방암 재발 위험이 더 높습니다. ABCSG 8 임상 시험(오스트리아 유방암 및 결장직장암 연구 그룹 8)의 2차 분석에서 CYP2D6의 대사가 불량한 여성은 타목시펜으로 치료를 받은 경우 유방암 재발 위험이 더 높았지만 타목시펜으로 전환한 경우에는 그렇지 않았습니다. 타목시펜에서 아나스트로졸로.

 

 

H&O 엔독시펜이 효과적인 치료법이 될 수 있음을 시사하는 관찰 결과는 무엇입니까?

MG 실험실 관점에서 엔독시펜은 타목시펜에 비해 우수한 약물입니다. 또한, 임상 연구에 따르면 CYP2D6 효소 활성이 낮은 일부 여성은 단순히 엔독시펜을 덜 생성하기 때문에 타목시펜 치료가 덜 효과적일 수 있습니다. 그래서 우리는 환자를 타목시펜 대신 엔독시펜으로 치료하여 CYP2D6을 완전히 우회할 수 있다면 어떨까요?

 

 

H&O 어떻게 엔독시펜을 유방암 여성을 위한 약물로 테스트할 수 있었습니까?

MG 엔독시펜의 화학구조는 오래전부터 알려져 있었기 때문에 제약회사들은 지적재산권 보호가 제대로 이뤄지지 않았다는 우려를 표명했다. 나는 엔독시펜이 항종양 활성을 가지고 있고 약물로 사용될 수 있는지 조사하기 위해 민관 파트너십을 개발하는 것을 목표로 하는 국립 암 연구소(National Cancer Institute, NCI)와 논의를 시작한 Mayo Clinic의 조사 팀의 일원이었습니다. 이 아이디어를 탐구하기 위해 우리는 먼저 엔독시펜의 약동학을 결정하기 위해 실험실 동물에서 실험을 수행했으며 엔독시펜이 쥐와 개에게 경구 투여될 때 우수한 생체 이용률을 나타냄을 확인했습니다. 이로 인해 NCI는 Z-엔독시펜이라는 제형을 개발하게 되었으며, 이는 전임상 독성학 연구와 환자에게 테스트되었습니다.

H&O 엔독시펜의 약동학에 대해 알려진 것은 무엇입니까?

 

 

MG 1상 임상 시험에서 Z-엔독시펜은 20mg/일의 용량 수준에서 시작하여 1일 1회 경구 투여되었습니다. 용량 증량은 1일 160mg에 도달한 후 중단되었습니다. 엔독시펜의 최고 농도는 첫 번째 투여 후 2-4시간 이내에 달성되었습니다. 농도는 복용량에 비례하여 증가했습니다. 중요하게도, 1상 연구에서 달성된 정상 상태의 엔독시펜 농도는 상당했으며(1-5μM), 여러 다른 에스트로겐 수용체 양성 유방암 세포주의 성장을 억제하는 데 필요한 농도를 충족하거나 초과합니다. 타목시펜에 민감하거나 내성이 있습니다. 아마도 중요하게도, 우리는 엔독시펜의 제거가 CYP2D6 유전자형 에 영향을 받지 않는다는 것을 입증했습니다 .

 

 

H&O 유방암이 있는 여성을 대상으로 한 엔독시펜 시험 데이터를 설명해 주시겠습니까?

MG1상 연구에서는 아로마타제 억제제로 치료하는 동안 진행성 질환이 발생한 에스트로겐 수용체 양성, 전이성 유방암이 있는 이전에 등록된 여성에 대해 언급했습니다. 많은 환자들이 풀베스트란트(Faslodex, AstraZeneca)로 치료를 받았고, 다른 환자들은 이전에 타목시펜을 투여받았습니다(거의 절반이 진행성 질환으로 발전했습니다). 엔독시펜에서 관찰된 독성은 거의 없었으며 최대 허용 용량의 관찰 없이 매일 160mg에서 용량 증량을 중단했습니다. 전체 임상 이익률은 약 26%였으며 3개의 부분 반응을 포함했습니다. (임상 이익률은 최소 6개월 동안 시험에 등록된 환자로 정의되었습니다.) 몇몇 환자는 2년 이상 연구에 남아,

 

 

Z-엔독시펜이 아로마타제 억제제와 함께 제공되는 라파마이신의 포유동물 표적 억제제인 ​​풀베스트란트 또는 에베롤리무스(Afinitor, Novartis)로 치료하는 동안 이전에 진행성 질환이 발생한 환자에서 항종양 활성을 나타내는 것을 포함하여 몇 가지 흥미로운 관찰이 이루어졌습니다. . 유망한 항종양 활성은 더 큰 규모의 무작위 2상 임상 시험을 촉발했습니다. Alliance Cooperative Group의 이 시험은 내분비 요법 동안 진행된 전이성 유방암 여성을 대상으로 타목시펜과 Z-엔독시펜 염산염을 비교했습니다. 시험은 최근에 종료되었으며 결과는 2018년에 나올 것으로 예상됩니다.

 

 

H&O 엔독시펜의 다음 단계는 무엇입니까?

 

 

MG앞으로 몇 가지 잠재적인 경로가 있습니다. 진행 중인 연구는 타목시펜 치료를 견딜 수 없는 환자 또는 낮은 농도의 엔독시펜이 예측 또는 확인된 환자(예: CYP2D6의 대사가 불량한 환자)에서 엔독시펜이 활성을 나타내는지 여부를 결정하는 것을 목표로 하고 있습니다. 한 가지 규제 경로는 Z-엔독시펜이 연구되고 결국 이 특정 환자 그룹(즉, 엔독시펜 농도가 낮은 환자)에 대해 승인되는 것입니다. 이 그룹에는 CYP2D6을 잘 대사하지 못하는 여성이 포함되지만 엔독시펜 농도가 낮을 ​​수 있는 다른 이유가 있습니다. 예를 들어, 여러 항우울제를 포함한 일부 약물은 CYP2D6 효소 활성을 억제합니다. 그 상황에서,

 

 

그러나 엔독시펜은 폐경 전 여성에게 가장 큰 가능성이 있습니다. 초기 단계의 에스트로겐 수용체 양성 유방암이 있는 폐경 전 여성에서 국제 유방암 연구 그룹 24-02 연구의 업데이트된 분석에 따르면 에스트로겐을 더 깊이 억제하는 전략(예: 타목시펜 또는 아로마타제 외에 난소 기능 억제 억제제)는 타목시펜 단독요법보다 우월하다. 이 후자의 접근 방식이 가장 효과적일 가능성이 높지만 상당한 단기 및 잠재적 장기 부작용과 관련이 있습니다. 따라서 엔독시펜은 초기 유방암이 있는 폐경 전 여성에서 에스트로겐 수용체를 표적으로 하는 효과적이지만 더 견딜 수 있는 접근 방식일 수 있습니다.

 

 

H&O 엔독시펜의 개발이 다른 유형의 치료법 개발에 영향을 미칩니까?

MG 그렇습니다 . 타목시펜은 지난 30년 동안 수천 명의 생명을 구했습니다. 타목시펜이 처음 승인된 지 30년이 되어서야 이 약제의 약리학에 대한 새로운 이해가 알려졌습니다. 이러한 새로운 이해가 엔독시펜의 개발로 이어졌습니다. 유사하게, 약리학 및 약력학에 대한 더 나은 이해가 치료의 더 나은 맞춤화 또는 심지어 다른 적응증에 대한 "용도 변경"을 초래할 수 있는 다른 많은 약물이 있을 수 있습니다.